|
Botulinetoxine behandeling bij spasticiteit.
|
|
Inleiding
Fysiologisch wordt spasticiteit gedefinieerd als
een motorische aandoening met verhoogde spierrekkingsreflexen
en een vooral snelheidsafhankelijke toename in
spiertonus. Aangenomen wordt dat de oorzaak hiervan
is een verhoogde prikkelbaarheid van neuronale
circuits in het ruggemerg, maar de exacte pathofysiologie
is nog steeds niet bekend. Het concept van een
toegenomen prikkelbaarheid van gamma neuronen
is inmiddels niet houdbaar gebleken. Recente fysiologische
studies wijzen vooral in de richting van een verminderde
descenderende inhibitie met een structurele en
fysiologische reorganisatie van neuronen en interneuronen
in het ruggemerg en de hersenstam. Klinisch gezien
is spasticiteit een component van het centrale
motorische syndroom. Dit syndroom omvat klinische
verschijnselen zoals parese, verminderde coördinatie,
al dan niet in combinatie met pathologische reflexpatronen
en verandering in exteroceptieve reflexen. Young
(1994) verdeelt het centrale motorische syndroom
onder in positieve en negatieve verschijnselen.
Positieve verschijnselen zijn, hypertonie, dystonie
maar ook contracturen en negatief zijn verlies
in handigheid, parese en vermoeibaarheid. Dit
geeft gelijk aan met welke problemen de clinicus
bij de behandeling van spasticiteit geconfronteerd
kan worden. Vaak staat bij een centraal motorisch
syndroom de parese op de voorgrond, een ernstige
parese zal indien deze langer bestaat therapeutisch
niet of nauwelijks te beïnvloeden zijn. Naast
de uitval van motorische functie is spasticiteit
vaak een bepalende factor voor de ernst van de
handicap. De volgende factoren kunnen de quality
of life van een spastische patiënt beïnvloeden:
parese, coördinatieverlies, spastische hypertonie
leidend tot contracturen, pijnlijke spasmen, chronische
pijn, mechanische veranderingen in de spier, en
arthrose. Al deze factoren kunnen interferen met
hygiëne, mobiliteit en verpleegbaarheid .
De spastische component is echter tot op zekere
mate therapeutisch beinvloedbaar en dit kan belangrijke
verbetering betekenen voor de patiënt. Interessesant
is het concept dat de spastische hypertonie op
zich in sommige gevallen kan bijdragen aan de
parese of bewegingsstoornis. Een ernstige hypertonie
in een spiergroep kan de resterende functie van
antagonistische spieren remmen; direct mechanisch
of via reciproke inhibitie. Spasticiteit is een
syndroom en de klinische manifestatie is variabel
en afhankelijk van de aetiologie, lokalisatie
en de duur van de aandoening. Steeds meer
wordt dan ook gekozen voor een multidisciplinaire
benadering van spastische patiënten. Er is
niet één standaard behandeling
en spasticiteit kan ook niet door één
discipline afzonderlijk worden behandeld. Er zijn
diverse benaderingen mogelijk en veelal zullen
verschillende therapieën moeten worden gecombineerd
om tot een optimaal resultaat te komen.
 |
Spasticiteit |
|
|
|
Therapeutische
mogelijkheden
De meest gangbare therapieën bij spasticiteit
zijn:
Fysiotherapie is belangrijk voor beïnvloeding
van spiertonus en in optimale conditie houden
van spier en gewricht en ter ondersteuning van
andere behandelingsmodaliteiten, eigenlijk het
fundament van elke behandeling van spasticiteit.
Orale medicatie. Baclofen en tizanidine
hebben een relatief beperkt effect dat vooral
diffuus en ongericht optreedt en tot ongewenst
tonusverlies kan leiden. Bovendien zijn de systemische
bijwerkingen vaak heel hinderlijk.
Operatieve therapie. Chirurgie heeft een
belangrijke plaats in de therapie bij spasticiteit.
Orthopedische correcties zoals tenotomie, myotomie
en pees transplantaties kunnen de patiënt
veel voordeel voor verpleegbaarheid maar ook in
functie opleveren. Wel moet een dergelijke operatie
gebeuren met inzicht inde fysiologie en biodynamica
van spasticiteit anders kan een irreversibel nadelig
effect optreden. Men denke aan achillespees verlengingen
bij cerebral palsy die tot een verslechtering
van het looppatroon, een gorillagang, kunnen leiden.
Locale pharmacologische therapie met phenol.
Hierbij wordt getracht door lokale injectie in
spier of zenuw spastische spieren te remmen. Pnenol
geeft eiwit denaturatie met necrose , sclerose
en myelinebeschadiging. Bij voorkeur moet dit
bij een motor point worden toegediend of in de
zenuw. Groot nadeel is dat deze motor points zeer
moeilijk te vinden zijn, van de meeste spieren
is niet precies bekend waar deze zich bevinden.
Hier is veel expertise voor nodig en dan nog kan
de procedure per ledemaat uren duren. Volgens
veel auteurs is hier algehele narcose bij nodig.
Wij hebben in het Leyenburg geen ervaring met
deze toch wat destructieve methode, maar zien
er eigenlijk weinig of geen indicaties voor, gezien
de enigszins onvoorspelbare irreversibel effecten.
Complicaties zijn chronische pijn, dysesthesieen,
reflex dystrofie en al dan niet verergering van
spasticiteit. -Intrathecale toediening van Baclofen.
Via een intrathecale pomp kan elektronisch een
dosering worden getitreerd die bij spinale maar
ook ernstige vormen van gegeneraliseerde spasticiteit
op cerebrale basis aanzienlijke verlichting kan
geven van spasmen. Deze vorm van therapie is vooral
geschikt voor patiënten met een paraplegie
of tetraplegie die niet meer kunnen staan en waarbij
het tonusverlies niet nadelig is, maar waarbij
wel winst wordt gehaald door een afname van pijnlijke
spasmen en een verbetering in verzorging en hygiëne.
Een nadeel is dat sommige vormen van spasticiteit
geheel niet reageren op baclofen. Andere neurochirurgische
methodes zoals rhizotomie zijn complex en alleen
toe te passen in zeer gespecialiseerde centra.
 |
|
Botuline
toxine
Dit betreft een relatief nieuwe vorm van lokale
farmacotherapie voor spasticiteit. Botuline toxine
of Botox is een zeer potente neuromusculaire blokker.
Dit middel wordt al langer gebruikt voor lokale
spier injecties bij dystonie en hemifaciale spasme.
De toepassing bij spasticiteit is vrij nieuw, maar
veelbelovend. Multidisciplinaire benadering In het
Ziekenhuis Leyenburg worden patiënten gezien
op een multidisciplinair spreekuur voor spasticiteit.
Hieraan werken mee fysiotherapeut, orthopedisch
chirurg, revalidatiearts, neurochirurg en neuroloog/neurofysioloog.
In principe wordt elke patiënt die zich aanbiedt
door alle leden van dit team eerst klinisch gezien.
Vervolgens wordt een analyse verricht met video
opnames en 8 kanaals EMG en veelal aangevuld met
neurofysiologisch onderzoek zoals EMG en Motor Evoked
Potentials.Aan de hand van deze gegevens wordt een
behandelingsplan opgesteld. De therapieën die
in ons ziekenhuis geboden worden zijn: fysiotherapie
inclusief casting en bracing, orthopedische correcties,
intrathecale Baclofen toediening via een pomp en
lokale botuline toxine injecties. Voor sommige patiënten
is verdere therapie naast fysiotherapie niet zinnig
of mogelijk. Bij de meeste patiënten zal zinnige
modulatie van de spasticiteit door één
van bovengenoemde therapieën echter wel mogelijk
zijn. Botuline toxine Botuline toxine is een eiwit
produkt van de Clostridium Botulinum. Botuline toxine
is het meest potente toxine dat in de natuur voorkomt.
Het toxine geeft een blokkade van transmitter release
in de neuromusculaire synaps. Na injectie wordt
het toxine gebonden aan ecto-acceptors in cholinerge
zenuwuiteinden. Vervolgens treedt internalisatie
van het toxine op waarna intracellulaire inhibitie
van exocytosis plaatsvindt. Dit geeft een blokkade
van de release van synaptische Ach vesikels en een
blokkade van neuromusculaire transmissie (Simpson
1981). Deze blokkade wordt na enkele maanden weer
opgeheven als weer nieuwe nerve sprouts onstaan
uit de geblokkeerde bouton terminals en deze de
functie van de synaps weer herstellen (Molgo et
al. 1981). De effecten van botuline toxine zijn
klinisch en functioneel in ieder geval volledig
reversibel. Het effect van botuline toxine op de
spierfunctie is dosis afhankelijk. Fysiologisch
ontstaat er na botuline toxine injecties een denervatie
van spierweefsel, hetgeen zich klinisch uit als
een tonusdaling, lichte parese of zelfs atrofie.
Mits in de spier geïnjecteerd zal botuline
toxine door diffusie zich makkelijk en snel binden
aan receptoren in de motorisch eindplaat. Het is
derhalve bij injecties niet nodig exact de eindplaat
op te zoeken. Het effect van botuline toxine is
na 12-24 uur reeds merkbaar, maximaal na 2-3 dagen
en houdt ongeveer 2-3 maanden aan (voor een review
zie Jankovic en Hallett 1994). Aangenomen wordt
dat de tonus daling na botuline toxine injectie
vooral een effect is van perifere spierzwakte. Er
zijn echter aanwijzingen dat botuline toxine ook
intraspinaal wordt opgenomen en daar tot inhibitie
van motor neuronen kan leiden. Bij zeer hoge dosering
is bij katten ook een modulatie van centrale motorische
neuronen in de hersenstam gevonden (Moreno-Lopez
et al. 1997). Ook is nog mogelijk dat botuline toxine
een effect heeft op spierspoel afferenten of andere
sensore afferenten en zo bijdraagt aan een demping
van de tonische rekreflex. Interessant is dat injectie
van botuline toxine bij spastische katten de lengtegroei
gunstig beïnvloedt waarschijnlijk omdat door
tonusdaling in de beenspieren minder spanning op
de groeischijven ontstaat. Commercieel is botuline
toxine in nauwkeurig afgepaste doseringen verkrijgbaar.
Voor de dosering worden mouse umits (IU) gebruikt,
waarbij 1 IU overeenkomt met de LD50 van 18-20 grams
Swiss-Webster muizen. 1 IU bevat ongeveer 0.4-0.5
nanogram toxine. Bij de behandeling van dystonie
wordt gedoseerd tot 3 IU/kg. Voor apen is gebleken
dat de lethale dosis 38-40 IU/kg bedraagt, hetgeen
zou betekenen 2800-3000 IU voor een volwassen mens
(Herrero et al. 1967). Voordelen lokale injectie
botuline toxine bij spasticiteit Potentiële
praktische en klinische voordelen van injectie therapie
met Botox bij spasticiteit zijn: -poliklinische
toediening zonder narcose -de injecties zijn snel
te geven -eenvoudige techniek -lokaal en dosis afhankelijk
effect -selectief effect op behandelde spieren -ontbrekende
of minimale systemische effecten -relatief lang
therapeutisch effect na 1 injectie -effecten zijn
volledig reversibel -Botuline toxine kan in combinatie
met andere therapieën worden gegeven. Doelstellingen
bij de therapie van spasticiteit kunnen zijn: verbetering
van houding, verpleegbaarheid en hygiëne, vermindering
van pijn, voorkomen en verminderen van contracturen
in het meest gunstige geval een verbetering in motorische
functie. Indien het klinische probleem terug te
voeren is tot spasticiteit van een beperkt aantal
spieren dan kan voor alle bovengenoemde therapeutische
doelstellingen botuline toxine goede resultaten
geven. Ervaring met botuline toxine in de literatuur
Er is minder klinische ervaring met Botox injecties
bij spasticiteit dan voor de therapie van dystonie.
In Nederland wordt deze vorm van behandeling nog
maar pas in enkele centra toegepast. De redenen
hiervoor zijn waarschijnlijk dat de indicatiestelling
en dosering moeilijker is dan bij dystonie en dat
de benodigde dosis hoger is. Ook zijn de resultaten
subtieler en wellicht wat minder aansprekend dan
bij de behandeling van bijvoorbeeld hemifacialis
of blepharospasme. In de laatste jaren zijn er echter
een groot aantal studies over botuline toxine bij
spasticiteit verschenen. Uit een aantal open label
of dubbel blind placebo gecontroleerde studies blijkt
dat botuline toxine goede resultaten geeft bij kinderen
met cerebral palsy en bij volwassenen met spasticiteit
gebonden aan 1 extremiteit. Dunne et al. (1995)
onderzochten in een dubbel-blinde studie 13 patiënten
met een flexorspasme van de elleboog en pols, waarbij
na botuline toxine in 85% van de gevallen een gunstig
effect optrad in de zin van een verbeterde houding
of functie van de extremiteit. Simpson et al. (1996)
verrichtten een vrij grote dubbel blinde studie
bij 39 patiënten met een post stroke spasticiteit
van de arm. Hierbij werden standaard drie spieren
ingespoten: biceps brachii, flexor carpi radialis
en ulnaris. De behandelde patiënten hadden
bij 2,4 en 6 weken na de injectie een significant
zij het enigszins beperkt effect met een afname
in pols en elleboog flexor tonus. De groep met de
hoogste dosering Botox, te weten,300 IU, had het
beste en het langste resultaat. Snow et al. behandelden
10 patiënten met ernstige paraparese door multipele
sclerose (MS) in een randomized crossover design.
Een dosis van 400 IU Botox in de heupadductoren
gaf een significante verbetering in spasticiteit-
en ADL- score bij 6 weken post-injectie. Een belangrijke
toepassing lijkt botuline toxine bij kinderen met
cerebral palsy, congenitale spastische diplegie.
Cosgrove (1994) selecteerde 26 kinderen met cerebral
palsy en hypertonie van de kuitspieren of hamstrings.
Kinderen die een equinus tijdens de gang cyclus
hadden kregen de kuitspieren geïnjecteerd en
bij kinderen met toegenomen knieflexie werden de
hamstrings behandeld. Zij doseerden hoog tot 250
IU Dysport (een Engelse variant van Botox. Deze
groep uit Belfast vond een maximaal gunstig effect
op de tonus bij 2 weken aanhoudend tot 6 weken en
dan geleidelijk aan afnemend na 4-5 maanden. Behalve
een afname in tonus was er bij 14 kinderen een sterke
functieverbetering van het lopen en bij 10 een matige
verbetering in de ADL. Dus door bepaalde spiergroepen
te verlammen ontstond bij deze kinderen met een
centraal gestoord looppatroon een evidente verbetering
in motoriek met een winst in algehele functie. Ondanks
de hoge dosering zagen zij geen systemische bijwerkingen.
Interessant is verder dat zij het beste resultaat
boekten bij kinderen tot 6 jaar, hierna liep de
duur van het effect geleidelijk aan terug, mogelijk
hebben oudere kinderen al te veel myogene contracturen.
Een nadeel van de meeste studies tot op heden is
dat ze vrij klein zijn, maar ook erg gestandaardiseerd
zodat gunstige effecten van wellicht meer gerichte
therapie niet worden gevonden. Uit deze studies
blijkt dat bij diverse vormen van spasticiteit met
Botox een grote winst in functie, mobiliteit of
verpleegbaarheid te boeken valt. Het betreft dan
vooral relatief focale vormen van hypertonie. Een
dergelijke therapie dient gericht te gebeuren, na
een grondige klinische en fysiologische analyse
van patiënten, waarbij het biodynamische patroon
van spasticiteit goed in kaart is gebracht en met
enige zekerheid het effect van lokale remming van
enkele spieren op het hele ziektebeeld kan worden
voorspeld. Er mag geen sprake zijn van ernstige
mechanische gefixeerde contracturen. Gunstige resultaten
voor het bewegingspatroon zijn te verwachtten als
aanwezige spieractiviteit in antagonistische spiergroepen
door EMG of bewegingsanalyse is gedocumenteerd.
Zeer interessant is dat er een groep van patiënten
blijkt te zijn bij wie door de tonus van een spastische
antagonistische spier te remmen, de functie van
de niet- of licht paretische agonist, en zo ook
functie van arm, hand of het looppatroon verbeterd
kan worden. Nadelen botuline toxine Gebleken is
dat bij spasticiteit veel hogere dosis botuline
toxine nodig zijn dan bij de behandeling van focale
dystonie. Dit heeft als nadeel dat de therapie vrij
duur kan worden, bovendien geeft herhaalde toediening
van hoge doses botuline toxine een kans op vorming
van antilichamen tegen het toxine met een afname
van effect. Ook zal bij spasticiteit de maximale
veilige dosis botuline toxine al snel bereikt worden
zodat vooral focale vormen van spasticiteit waarbij
slechte enkele spiergroepen behandeld worden in
aanmerking komt voor deze therapie. Meestal wordt
voor een volwassene als een maximale veilige dosis
400 - 600 IE Botox aangegeven. Deze dosering zal
bij de behandeling van spasticiteit al gauw benaderd
worden. Cosgrove (1994) gaat hier bij de behandeling
van kinderen frequent overheen en steeds meer auteurs
melden hogere dosis tot 600-800 IU of 8-10 IU/kg
Botox bij volwassenen voor behandeling in beenspieren.
Ervaring in het Ziekenhuis Leyenburg Sinds 1 jaar
wordt in onze kliniek botuline toxine bij de therapie
van spasticiteit gebruikt. Inmiddels hebben wij
11 patiënten behandeld van uiteenlopende leeftijd
(6-66 jaar) en verschillende aetiologie (MS, Post-CVA,
Cerebral Palsy). Aan de hand van de kliniek en de
video wordt een plan opgesteld voor de te injecteren
spieren. Richtlijnen voor de dosering per spier
zijn uit de literatuur enigszins voorhanden. De
dosering is evenredig aan de omvang van de te injecteren
spier. Injecties worden altijd onder EMG controle
verricht, om zeker te zijn dat niet alleen in spierweefsel
maar ook in de juiste spier wordt gespoten. Voor
injectie in onderam of handspieren spieren waarbij
het om selectief inspuiten gaat van individuele
fascikels van vingerbuigers of strekkers is EMG
lokalisatie, veelal via elektrische stimulatie van
de target spier via de EMG naald, onontbeerlijk
om een goed effect te krijgen en ook om geen ongewenst
effect in antagonisten of wel goed functionerende
spieren te krijgen. Het effect van de injecties
wordt klinisch en via een video bewegingsanalyse
beoordeeld. In 5 gevallen werden armspieren behandeld
en bij 6 patiënten weren beenspieren geïnjecteerd.
De gemiddelde dosis was 81 IU Botox voor de arm
en 244 IU Botox voor de benen. Bij 3 patiënten
werd tot 10 IU/kg gedoseerd. Systemische bijwerkingen
werden niet gezien. Een gunstig effect op mobiliteit,
functie of ADL werd gezien bij 7 van de 11 patiënten.
Hierbij moet worden aangetekend dat bij 3 van de
4 patiënten met een negatief resultaat het
spasticiteit in de benen betrof die wij met onze
huidige ervaring hoger zouden doseren. Een aantal
patiënten wordt elke 3-4 maanden opnieuw geïnjecteerd
met nog steeds gunstig resultaat. In 2 gevallen
had Botox therapie een diagnostische functie in
het beoordelen van spieren die in aanmerking zouden
kunnen komen voor operatieve verlenging of transpositie.
|
Conclusie
Gezien de eenvoud van toediening en de mogelijkheden
tot langdurige en selectieve beïnvloeding van
spiertonus zal botuline toxine een belangrijke plaats
gaan krijgen bij de therapie van spasticiteit (Botulinum
symposium 1997) |
|
Literatuur
Cosgrove AP,
Corry IS, Graham HK.
Botulinum Toxin in the management of the lower
limb in cerebral palsy. Dev Med Child Neurol
1994;36:379-385. |
Dunne
JW, Heye N, Dunne SL.
Treatment of chronic limb spasticity with
botulinum toxin A. J Neurol Neurosurg Psychiatry
1995;58:232-235. |
Herrero
BA, Ecklund AE, Street CS, Ford DF, King JK.
Experimental botulism in monkeys. A clinical
pathological study. Exp Mol Pathol 1967;6:84-95.
|
Jankovic
J, Hallett M (eds).
Therapy with Botulinum Toxin. New York: Marcel
Dekker, 1994. |
Molgo
J, Comella JX, Angaut-Petit D, et al.
Presynaptic activity of botulinal neurotoxins
at vertebrate neuromuscular junctions. J Physiol
1990;84:152-166. -Moore P (ed). Handbook of
Botulinum Toxin Treatment. Oxford: Blackwell
Science, 1995. |
Moreno-Lopez
B, Pastor AM, Cruz RR, Delgado-Garcia JM.
Dose-dependent, central effects of botulinum
neurotoxin type A: A pilot study in the alert
behaving cat. Neurology 1997;48:456-464. -Proceedings
of the 3rd European Botulium Toxin Symposium,
London. Eur Jour Neurol 1997, in press. |
Simpson
LL.
The origin, structural and pharmacological
activity of botulinum toxin. Pharmacol Rev
1981;33:155-188. |
Simpson
DM, Alexander DN, O'Brein CF, et al.
Botulinum toxin type A in the treatment of
upper extremity spasticity: A randomized,
double-blind, placebo-controlled trial. Neurology
1996;46:1306-1310. |
Snow
BJ, Tsui JK, Bhatt MH, Varelas M, et al.
Treatment of spasticity with botulimun toxin:
a double blind study. Ann Neurol 1990;28(4):512-515. |
Young RR.
Spasticy:
A review. Neurology 1994;44:512-520. |
|
© DLJ Tavy, afdeling Neurologie/KNF
Ziekenhuis Leyenburg, Leyweg 275, 2545 CH Den Haag
|