Home
Behandeling
  Onderzoek
  Nieuw
  Protocollen
  Staf
  Afspraken
  Links
HagaZiekenhuis
Behandeling >> Spasticiteit

Botulinetoxine behandeling bij spasticiteit.

De volgende punten worden hier besproken:

- Inleiding
- Therapeutische mogelijkheden
- Botuline toxine
- Conclusie
- Literatuur

Inleiding
Fysiologisch wordt spasticiteit gedefinieerd als een motorische aandoening met verhoogde spierrekkingsreflexen en een vooral snelheidsafhankelijke toename in spiertonus. Aangenomen wordt dat de oorzaak hiervan is een verhoogde prikkelbaarheid van neuronale circuits in het ruggemerg, maar de exacte pathofysiologie is nog steeds niet bekend. Het concept van een toegenomen prikkelbaarheid van gamma neuronen is inmiddels niet houdbaar gebleken. Recente fysiologische studies wijzen vooral in de richting van een verminderde descenderende inhibitie met een structurele en fysiologische reorganisatie van neuronen en interneuronen in het ruggemerg en de hersenstam. Klinisch gezien is spasticiteit een component van het centrale motorische syndroom. Dit syndroom omvat klinische verschijnselen zoals parese, verminderde coördinatie, al dan niet in combinatie met pathologische reflexpatronen en verandering in exteroceptieve reflexen. Young (1994) verdeelt het centrale motorische syndroom onder in positieve en negatieve verschijnselen. Positieve verschijnselen zijn, hypertonie, dystonie maar ook contracturen en negatief zijn verlies in handigheid, parese en vermoeibaarheid. Dit geeft gelijk aan met welke problemen de clinicus bij de behandeling van spasticiteit geconfronteerd kan worden. Vaak staat bij een centraal motorisch syndroom de parese op de voorgrond, een ernstige parese zal indien deze langer bestaat therapeutisch niet of nauwelijks te beïnvloeden zijn. Naast de uitval van motorische functie is spasticiteit vaak een bepalende factor voor de ernst van de handicap. De volgende factoren kunnen de quality of life van een spastische patiënt beïnvloeden: parese, coördinatieverlies, spastische hypertonie leidend tot contracturen, pijnlijke spasmen, chronische pijn, mechanische veranderingen in de spier, en arthrose. Al deze factoren kunnen interferen met hygiëne, mobiliteit en verpleegbaarheid . De spastische component is echter tot op zekere mate therapeutisch beinvloedbaar en dit kan belangrijke verbetering betekenen voor de patiënt. Interessesant is het concept dat de spastische hypertonie op zich in sommige gevallen kan bijdragen aan de parese of bewegingsstoornis. Een ernstige hypertonie in een spiergroep kan de resterende functie van antagonistische spieren remmen; direct mechanisch of via reciproke inhibitie. Spasticiteit is een syndroom en de klinische manifestatie is variabel en afhankelijk van de aetiologie, lokalisatie en de duur van de aandoening. Steeds meer wordt dan ook gekozen voor een multidisciplinaire benadering van spastische patiënten. Er is niet één standaard behandeling en spasticiteit kan ook niet door één discipline afzonderlijk worden behandeld. Er zijn diverse benaderingen mogelijk en veelal zullen verschillende therapieën moeten worden gecombineerd om tot een optimaal resultaat te komen.

Spasticiteit
Terug naar boven

Therapeutische mogelijkheden
De meest gangbare therapieën bij spasticiteit zijn:

Fysiotherapie
is belangrijk voor beïnvloeding van spiertonus en in optimale conditie houden van spier en gewricht en ter ondersteuning van andere behandelingsmodaliteiten, eigenlijk het fundament van elke behandeling van spasticiteit.
Orale medicatie. Baclofen en tizanidine hebben een relatief beperkt effect dat vooral diffuus en ongericht optreedt en tot ongewenst tonusverlies kan leiden. Bovendien zijn de systemische bijwerkingen vaak heel hinderlijk.
Operatieve therapie. Chirurgie heeft een belangrijke plaats in de therapie bij spasticiteit. Orthopedische correcties zoals tenotomie, myotomie en pees transplantaties kunnen de patiënt veel voordeel voor verpleegbaarheid maar ook in functie opleveren. Wel moet een dergelijke operatie gebeuren met inzicht inde fysiologie en biodynamica van spasticiteit anders kan een irreversibel nadelig effect optreden. Men denke aan achillespees verlengingen bij cerebral palsy die tot een verslechtering van het looppatroon, een gorillagang, kunnen leiden.
Locale pharmacologische therapie met phenol. Hierbij wordt getracht door lokale injectie in spier of zenuw spastische spieren te remmen. Pnenol geeft eiwit denaturatie met necrose , sclerose en myelinebeschadiging. Bij voorkeur moet dit bij een motor point worden toegediend of in de zenuw. Groot nadeel is dat deze motor points zeer moeilijk te vinden zijn, van de meeste spieren is niet precies bekend waar deze zich bevinden. Hier is veel expertise voor nodig en dan nog kan de procedure per ledemaat uren duren. Volgens veel auteurs is hier algehele narcose bij nodig. Wij hebben in het Leyenburg geen ervaring met deze toch wat destructieve methode, maar zien er eigenlijk weinig of geen indicaties voor, gezien de enigszins onvoorspelbare irreversibel effecten. Complicaties zijn chronische pijn, dysesthesieen, reflex dystrofie en al dan niet verergering van spasticiteit. -Intrathecale toediening van Baclofen. Via een intrathecale pomp kan elektronisch een dosering worden getitreerd die bij spinale maar ook ernstige vormen van gegeneraliseerde spasticiteit op cerebrale basis aanzienlijke verlichting kan geven van spasmen. Deze vorm van therapie is vooral geschikt voor patiënten met een paraplegie of tetraplegie die niet meer kunnen staan en waarbij het tonusverlies niet nadelig is, maar waarbij wel winst wordt gehaald door een afname van pijnlijke spasmen en een verbetering in verzorging en hygiëne. Een nadeel is dat sommige vormen van spasticiteit geheel niet reageren op baclofen. Andere neurochirurgische methodes zoals rhizotomie zijn complex en alleen toe te passen in zeer gespecialiseerde centra.


Terug naar boven

Botuline toxine
Dit betreft een relatief nieuwe vorm van lokale farmacotherapie voor spasticiteit. Botuline toxine of Botox is een zeer potente neuromusculaire blokker. Dit middel wordt al langer gebruikt voor lokale spier injecties bij dystonie en hemifaciale spasme. De toepassing bij spasticiteit is vrij nieuw, maar veelbelovend. Multidisciplinaire benadering In het Ziekenhuis Leyenburg worden patiënten gezien op een multidisciplinair spreekuur voor spasticiteit. Hieraan werken mee fysiotherapeut, orthopedisch chirurg, revalidatiearts, neurochirurg en neuroloog/neurofysioloog. In principe wordt elke patiënt die zich aanbiedt door alle leden van dit team eerst klinisch gezien. Vervolgens wordt een analyse verricht met video opnames en 8 kanaals EMG en veelal aangevuld met neurofysiologisch onderzoek zoals EMG en Motor Evoked Potentials.Aan de hand van deze gegevens wordt een behandelingsplan opgesteld. De therapieën die in ons ziekenhuis geboden worden zijn: fysiotherapie inclusief casting en bracing, orthopedische correcties, intrathecale Baclofen toediening via een pomp en lokale botuline toxine injecties. Voor sommige patiënten is verdere therapie naast fysiotherapie niet zinnig of mogelijk. Bij de meeste patiënten zal zinnige modulatie van de spasticiteit door één van bovengenoemde therapieën echter wel mogelijk zijn. Botuline toxine Botuline toxine is een eiwit produkt van de Clostridium Botulinum. Botuline toxine is het meest potente toxine dat in de natuur voorkomt. Het toxine geeft een blokkade van transmitter release in de neuromusculaire synaps. Na injectie wordt het toxine gebonden aan ecto-acceptors in cholinerge zenuwuiteinden. Vervolgens treedt internalisatie van het toxine op waarna intracellulaire inhibitie van exocytosis plaatsvindt. Dit geeft een blokkade van de release van synaptische Ach vesikels en een blokkade van neuromusculaire transmissie (Simpson 1981). Deze blokkade wordt na enkele maanden weer opgeheven als weer nieuwe nerve sprouts onstaan uit de geblokkeerde bouton terminals en deze de functie van de synaps weer herstellen (Molgo et al. 1981). De effecten van botuline toxine zijn klinisch en functioneel in ieder geval volledig reversibel. Het effect van botuline toxine op de spierfunctie is dosis afhankelijk. Fysiologisch ontstaat er na botuline toxine injecties een denervatie van spierweefsel, hetgeen zich klinisch uit als een tonusdaling, lichte parese of zelfs atrofie. Mits in de spier geïnjecteerd zal botuline toxine door diffusie zich makkelijk en snel binden aan receptoren in de motorisch eindplaat. Het is derhalve bij injecties niet nodig exact de eindplaat op te zoeken. Het effect van botuline toxine is na 12-24 uur reeds merkbaar, maximaal na 2-3 dagen en houdt ongeveer 2-3 maanden aan (voor een review zie Jankovic en Hallett 1994). Aangenomen wordt dat de tonus daling na botuline toxine injectie vooral een effect is van perifere spierzwakte. Er zijn echter aanwijzingen dat botuline toxine ook intraspinaal wordt opgenomen en daar tot inhibitie van motor neuronen kan leiden. Bij zeer hoge dosering is bij katten ook een modulatie van centrale motorische neuronen in de hersenstam gevonden (Moreno-Lopez et al. 1997). Ook is nog mogelijk dat botuline toxine een effect heeft op spierspoel afferenten of andere sensore afferenten en zo bijdraagt aan een demping van de tonische rekreflex. Interessant is dat injectie van botuline toxine bij spastische katten de lengtegroei gunstig beïnvloedt waarschijnlijk omdat door tonusdaling in de beenspieren minder spanning op de groeischijven ontstaat. Commercieel is botuline toxine in nauwkeurig afgepaste doseringen verkrijgbaar. Voor de dosering worden mouse umits (IU) gebruikt, waarbij 1 IU overeenkomt met de LD50 van 18-20 grams Swiss-Webster muizen. 1 IU bevat ongeveer 0.4-0.5 nanogram toxine. Bij de behandeling van dystonie wordt gedoseerd tot 3 IU/kg. Voor apen is gebleken dat de lethale dosis 38-40 IU/kg bedraagt, hetgeen zou betekenen 2800-3000 IU voor een volwassen mens (Herrero et al. 1967). Voordelen lokale injectie botuline toxine bij spasticiteit Potentiële praktische en klinische voordelen van injectie therapie met Botox bij spasticiteit zijn: -poliklinische toediening zonder narcose -de injecties zijn snel te geven -eenvoudige techniek -lokaal en dosis afhankelijk effect -selectief effect op behandelde spieren -ontbrekende of minimale systemische effecten -relatief lang therapeutisch effect na 1 injectie -effecten zijn volledig reversibel -Botuline toxine kan in combinatie met andere therapieën worden gegeven. Doelstellingen bij de therapie van spasticiteit kunnen zijn: verbetering van houding, verpleegbaarheid en hygiëne, vermindering van pijn, voorkomen en verminderen van contracturen in het meest gunstige geval een verbetering in motorische functie. Indien het klinische probleem terug te voeren is tot spasticiteit van een beperkt aantal spieren dan kan voor alle bovengenoemde therapeutische doelstellingen botuline toxine goede resultaten geven. Ervaring met botuline toxine in de literatuur Er is minder klinische ervaring met Botox injecties bij spasticiteit dan voor de therapie van dystonie. In Nederland wordt deze vorm van behandeling nog maar pas in enkele centra toegepast. De redenen hiervoor zijn waarschijnlijk dat de indicatiestelling en dosering moeilijker is dan bij dystonie en dat de benodigde dosis hoger is. Ook zijn de resultaten subtieler en wellicht wat minder aansprekend dan bij de behandeling van bijvoorbeeld hemifacialis of blepharospasme. In de laatste jaren zijn er echter een groot aantal studies over botuline toxine bij spasticiteit verschenen. Uit een aantal open label of dubbel blind placebo gecontroleerde studies blijkt dat botuline toxine goede resultaten geeft bij kinderen met cerebral palsy en bij volwassenen met spasticiteit gebonden aan 1 extremiteit. Dunne et al. (1995) onderzochten in een dubbel-blinde studie 13 patiënten met een flexorspasme van de elleboog en pols, waarbij na botuline toxine in 85% van de gevallen een gunstig effect optrad in de zin van een verbeterde houding of functie van de extremiteit. Simpson et al. (1996) verrichtten een vrij grote dubbel blinde studie bij 39 patiënten met een post stroke spasticiteit van de arm. Hierbij werden standaard drie spieren ingespoten: biceps brachii, flexor carpi radialis en ulnaris. De behandelde patiënten hadden bij 2,4 en 6 weken na de injectie een significant zij het enigszins beperkt effect met een afname in pols en elleboog flexor tonus. De groep met de hoogste dosering Botox, te weten,300 IU, had het beste en het langste resultaat. Snow et al. behandelden 10 patiënten met ernstige paraparese door multipele sclerose (MS) in een randomized crossover design. Een dosis van 400 IU Botox in de heupadductoren gaf een significante verbetering in spasticiteit- en ADL- score bij 6 weken post-injectie. Een belangrijke toepassing lijkt botuline toxine bij kinderen met cerebral palsy, congenitale spastische diplegie. Cosgrove (1994) selecteerde 26 kinderen met cerebral palsy en hypertonie van de kuitspieren of hamstrings. Kinderen die een equinus tijdens de gang cyclus hadden kregen de kuitspieren geïnjecteerd en bij kinderen met toegenomen knieflexie werden de hamstrings behandeld. Zij doseerden hoog tot 250 IU Dysport (een Engelse variant van Botox. Deze groep uit Belfast vond een maximaal gunstig effect op de tonus bij 2 weken aanhoudend tot 6 weken en dan geleidelijk aan afnemend na 4-5 maanden. Behalve een afname in tonus was er bij 14 kinderen een sterke functieverbetering van het lopen en bij 10 een matige verbetering in de ADL. Dus door bepaalde spiergroepen te verlammen ontstond bij deze kinderen met een centraal gestoord looppatroon een evidente verbetering in motoriek met een winst in algehele functie. Ondanks de hoge dosering zagen zij geen systemische bijwerkingen. Interessant is verder dat zij het beste resultaat boekten bij kinderen tot 6 jaar, hierna liep de duur van het effect geleidelijk aan terug, mogelijk hebben oudere kinderen al te veel myogene contracturen. Een nadeel van de meeste studies tot op heden is dat ze vrij klein zijn, maar ook erg gestandaardiseerd zodat gunstige effecten van wellicht meer gerichte therapie niet worden gevonden. Uit deze studies blijkt dat bij diverse vormen van spasticiteit met Botox een grote winst in functie, mobiliteit of verpleegbaarheid te boeken valt. Het betreft dan vooral relatief focale vormen van hypertonie. Een dergelijke therapie dient gericht te gebeuren, na een grondige klinische en fysiologische analyse van patiënten, waarbij het biodynamische patroon van spasticiteit goed in kaart is gebracht en met enige zekerheid het effect van lokale remming van enkele spieren op het hele ziektebeeld kan worden voorspeld. Er mag geen sprake zijn van ernstige mechanische gefixeerde contracturen. Gunstige resultaten voor het bewegingspatroon zijn te verwachtten als aanwezige spieractiviteit in antagonistische spiergroepen door EMG of bewegingsanalyse is gedocumenteerd. Zeer interessant is dat er een groep van patiënten blijkt te zijn bij wie door de tonus van een spastische antagonistische spier te remmen, de functie van de niet- of licht paretische agonist, en zo ook functie van arm, hand of het looppatroon verbeterd kan worden. Nadelen botuline toxine Gebleken is dat bij spasticiteit veel hogere dosis botuline toxine nodig zijn dan bij de behandeling van focale dystonie. Dit heeft als nadeel dat de therapie vrij duur kan worden, bovendien geeft herhaalde toediening van hoge doses botuline toxine een kans op vorming van antilichamen tegen het toxine met een afname van effect. Ook zal bij spasticiteit de maximale veilige dosis botuline toxine al snel bereikt worden zodat vooral focale vormen van spasticiteit waarbij slechte enkele spiergroepen behandeld worden in aanmerking komt voor deze therapie. Meestal wordt voor een volwassene als een maximale veilige dosis 400 - 600 IE Botox aangegeven. Deze dosering zal bij de behandeling van spasticiteit al gauw benaderd worden. Cosgrove (1994) gaat hier bij de behandeling van kinderen frequent overheen en steeds meer auteurs melden hogere dosis tot 600-800 IU of 8-10 IU/kg Botox bij volwassenen voor behandeling in beenspieren. Ervaring in het Ziekenhuis Leyenburg Sinds 1 jaar wordt in onze kliniek botuline toxine bij de therapie van spasticiteit gebruikt. Inmiddels hebben wij 11 patiënten behandeld van uiteenlopende leeftijd (6-66 jaar) en verschillende aetiologie (MS, Post-CVA, Cerebral Palsy). Aan de hand van de kliniek en de video wordt een plan opgesteld voor de te injecteren spieren. Richtlijnen voor de dosering per spier zijn uit de literatuur enigszins voorhanden. De dosering is evenredig aan de omvang van de te injecteren spier. Injecties worden altijd onder EMG controle verricht, om zeker te zijn dat niet alleen in spierweefsel maar ook in de juiste spier wordt gespoten. Voor injectie in onderam of handspieren spieren waarbij het om selectief inspuiten gaat van individuele fascikels van vingerbuigers of strekkers is EMG lokalisatie, veelal via elektrische stimulatie van de target spier via de EMG naald, onontbeerlijk om een goed effect te krijgen en ook om geen ongewenst effect in antagonisten of wel goed functionerende spieren te krijgen. Het effect van de injecties wordt klinisch en via een video bewegingsanalyse beoordeeld. In 5 gevallen werden armspieren behandeld en bij 6 patiënten weren beenspieren geïnjecteerd. De gemiddelde dosis was 81 IU Botox voor de arm en 244 IU Botox voor de benen. Bij 3 patiënten werd tot 10 IU/kg gedoseerd. Systemische bijwerkingen werden niet gezien. Een gunstig effect op mobiliteit, functie of ADL werd gezien bij 7 van de 11 patiënten. Hierbij moet worden aangetekend dat bij 3 van de 4 patiënten met een negatief resultaat het spasticiteit in de benen betrof die wij met onze huidige ervaring hoger zouden doseren. Een aantal patiënten wordt elke 3-4 maanden opnieuw geïnjecteerd met nog steeds gunstig resultaat. In 2 gevallen had Botox therapie een diagnostische functie in het beoordelen van spieren die in aanmerking zouden kunnen komen voor operatieve verlenging of transpositie.

Terug naar boven

Conclusie
Gezien de eenvoud van toediening en de mogelijkheden tot langdurige en selectieve beïnvloeding van spiertonus zal botuline toxine een belangrijke plaats gaan krijgen bij de therapie van spasticiteit (Botulinum symposium 1997)

Literatuur

Cosgrove AP, Corry IS, Graham HK.
Botulinum Toxin in the management of the lower limb in cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 1994;36:379-385.

Dunne JW, Heye N, Dunne SL.
Treatment of chronic limb spasticity with botulinum toxin A. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;58:232-235.

Herrero BA, Ecklund AE, Street CS, Ford DF, King JK.
Experimental botulism in monkeys. A clinical pathological study. Exp Mol Pathol 1967;6:84-95.

Jankovic J, Hallett M (eds).
Therapy with Botulinum Toxin. New York: Marcel Dekker, 1994.

Molgo J, Comella JX, Angaut-Petit D, et al.
Presynaptic activity of botulinal neurotoxins at vertebrate neuromuscular junctions. J Physiol 1990;84:152-166. -Moore P (ed). Handbook of Botulinum Toxin Treatment. Oxford: Blackwell Science, 1995.

Moreno-Lopez B, Pastor AM, Cruz RR, Delgado-Garcia JM.
Dose-dependent, central effects of botulinum neurotoxin type A: A pilot study in the alert behaving cat. Neurology 1997;48:456-464. -Proceedings of the 3rd European Botulium Toxin Symposium, London. Eur Jour Neurol 1997, in press.

Simpson LL.
The origin, structural and pharmacological activity of botulinum toxin. Pharmacol Rev 1981;33:155-188.

Simpson DM, Alexander DN, O'Brein CF, et al.
Botulinum toxin type A in the treatment of upper extremity spasticity: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1996;46:1306-1310.

Snow BJ, Tsui JK, Bhatt MH, Varelas M, et al.
Treatment of spasticity with botulimun toxin: a double blind study. Ann Neurol 1990;28(4):512-515.

Young RR. Spasticy:
A review. Neurology 1994;44:512-520.

Terug naar boven

© DLJ Tavy, afdeling Neurologie/KNF Ziekenhuis Leyenburg, Leyweg 275, 2545 CH Den Haag

mail naar de auteur
Webmaster: DLJ Tavy, neuroloog, mail to DLJ Tavy. Aan de inhoud van deze site kunnen geen rechten worden ontleend. Copyright © 2004 Ziekenhuis Leyenburg. Den Haag.